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組裝生物“導(dǎo)彈”精確殺死癌細(xì)胞?

組裝生物“導(dǎo)彈”精確殺死癌細(xì)胞?

2014-01-10 10:23:00

來源:南方日報

蔡志明介紹,合成生物學(xué)將讓人類的癌癥治療進(jìn)入個性化階段。資料圖片

    目前,臨床普遍應(yīng)用的傳統(tǒng)腫瘤治療方法包括化療、放療等,盡管能有效治療癌癥,但其對癌細(xì)胞和正常細(xì)胞“通殺”的缺點卻不容忽視。近日,深圳首位國家973計劃首席科學(xué)家、市二醫(yī)院院長蔡志明宣布:合成生物器件干預(yù)膀胱癌的研究獲國家973計劃立項。據(jù)介紹,該研究篩選出膀胱癌有效治療靶點,利用生物學(xué)和工程學(xué)方法,通過注入改造過的細(xì)菌和T淋巴細(xì)胞,合成具有個性化攻擊力的“武器”,直搗腫瘤細(xì)胞。這意味著未來醫(yī)務(wù)人員將能“遙控指揮”經(jīng)過改造的細(xì)菌或T淋巴細(xì)胞去直接攻擊癌細(xì)胞,從而達(dá)到治愈癌癥的目的,癌癥的治愈率將大大提高。

    本土科學(xué)家的新課題

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    本土科學(xué)家的新課題

    2010年5月20日,《科學(xué)》雜志公布了美國生物學(xué)家克雷格·文特爾的最新成果:他在實驗室中通過化學(xué)合成絲狀支原體絲狀亞種的DNA,并將其植入去除了遺傳物質(zhì)的山羊支原體體內(nèi),創(chuàng)造出世界上首個“人造單細(xì)胞生物”。這個被命名為“辛西婭”(Synthia)的生物立即給公眾帶來了驚嘆、爭議和恐慌,標(biāo)志著人類首個“人造生命”出現(xiàn)。

    合成生物學(xué)(“人造生命”)是目前國際最前沿、且發(fā)展最迅速的學(xué)科。與傳統(tǒng)生物學(xué)通過解剖生命體以研究其內(nèi)在構(gòu)造不同,合成生物學(xué)從最基本的生命要素開始研究,目的是建立人工生物體系。

    對合成生物學(xué)的研究內(nèi)容,市二醫(yī)院院長、泌尿外科教授蔡志明的說法是,“將工程學(xué)的原理應(yīng)用于生物學(xué)研究當(dāng)中,設(shè)計自然界中原本不存在的生物或?qū)ΜF(xiàn)有生物進(jìn)行改造。”

    2013年12月31日,科技部官網(wǎng)公布了2014年度國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(國家973計劃)項目名單,來自市二醫(yī)院(深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院)的“合成生物器件干預(yù)膀胱癌的研究”喜獲立項。該項目由蔡志明教授擔(dān)任首席科學(xué)家,這是深圳首位國家973計劃首席科學(xué)家,也是我國首位腫瘤合成生物學(xué)的國家973計劃首席科學(xué)家。

    團(tuán)隊的新課題是創(chuàng)造性地選擇膀胱癌作為合成生物學(xué)治療的研究模型,通過改造細(xì)菌和T淋巴細(xì)胞的方式探索癌癥治療新理念,這也意味著深圳乃至國內(nèi)腫瘤研究正式進(jìn)入了“人造生命”的軌道。

    據(jù)介紹,蔡志明團(tuán)隊的這個項目由深圳大學(xué)作為首席科學(xué)家申報單位,聯(lián)合清華大學(xué)、中山大學(xué)、北京大學(xué)等高校和研究機構(gòu),包括國家實驗室1個、國家重點實驗室3個、國家工程實驗室1個、省部級重點實驗室5個和三級甲等醫(yī)院3家。研究團(tuán)隊包括中國工程院院士郭應(yīng)祿、國家“千人計劃”、“長江學(xué)者”、深圳市國家級領(lǐng)軍人物等15位優(yōu)秀科學(xué)家和學(xué)術(shù)骨干,組成近百人的研究團(tuán)隊,這是全球最大的腫瘤合成生物學(xué)研究團(tuán)隊之一。

    改造細(xì)菌瞄準(zhǔn)突變基因靶點

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    改造細(xì)菌瞄準(zhǔn)突變基因靶點

    目前,臨床普遍應(yīng)用的傳統(tǒng)腫瘤治療方法包括化療、放療,盡管能有效治療癌癥,但其對癌細(xì)胞和正常細(xì)胞“通殺”的缺點卻不容忽視,而且化療和放療存在容易耐藥等一系列技術(shù)瓶頸,影響病人的治療效果,還會為病人帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

    新立項的合成生物器件研究有什么更好的方法能“殺死”惡性腫瘤細(xì)胞?蔡志明解釋,通俗來說,合成生物器件相當(dāng)于一個組裝的“導(dǎo)彈”,這個導(dǎo)彈能精確區(qū)分腫瘤患者體內(nèi)的“癌細(xì)胞”與“正常細(xì)胞”,篩選出突變基因的靶點,而“導(dǎo)彈”能釋放“彈藥”,能精確瞄準(zhǔn)基因靶點,殺死癌變細(xì)胞。

    用來攻擊癌細(xì)胞的“彈藥”主要是經(jīng)過改造的細(xì)菌和T淋巴細(xì)胞。經(jīng)過改造的細(xì)菌具有識別實體腫瘤厭氧環(huán)境的特性,很容易找到癌變部位,T淋巴細(xì)胞本身對癌細(xì)胞具有殺傷力,且有可控性,這兩者本身就是很好的攻擊腫瘤的“武器”。從膀胱癌的標(biāo)本中篩選出有效的治療基因靶點后,再將靶點和抗原“組裝”進(jìn)細(xì)菌和T淋巴細(xì)胞,將其進(jìn)行生物學(xué)合成,最終形成具有精確定位作用的“導(dǎo)彈”,可以準(zhǔn)確打擊癌變部位,“殺死”癌癥細(xì)胞,不會造成普通細(xì)胞的損傷。據(jù)介紹,細(xì)菌可以是卡介苗菌等,經(jīng)過改造后,這些細(xì)菌不再對人體有害。

    隨著合成生物學(xué)的發(fā)展,人類的癌癥治療將進(jìn)入個性化治療階段。

    蔡志明說,不同人種、性別、分型甚至不同癌變階段的患者,突變的基因靶點可能都不一樣。因此,只要針對有效的突變基因,對細(xì)菌和T淋巴細(xì)胞進(jìn)行改造,就可以對男性或女性、早期或晚期的癌癥進(jìn)行個性化治療。“相當(dāng)于我的倉庫里有很多不同的零部件,根據(jù)要打擊的對象,可以隨時組裝成最合適的攻擊腫瘤的‘武器’。先對要打擊的對象進(jìn)行測試,如果找到靶點,就打一個中一個,找不到就不打了。”蔡志明說。

    為何選擇膀胱癌?

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    為何選擇膀胱癌?

    市衛(wèi)計委的統(tǒng)計顯示,從2009年起連續(xù)4年,腫瘤一直高居深圳居民死因首位,其中,肺癌以21.69%的死亡率仍是腫瘤的“頭號殺手”。膀胱癌雖然已經(jīng)成為深圳男性高發(fā)癌癥之一,但在深圳男性高發(fā)癌譜中排在第8位,發(fā)病率仍沒有肺癌那么嚇人。

    為何此項研究不以其他高發(fā)病率腫瘤為模型,而選擇膀胱癌呢?蔡志明說,雖然膀胱癌的發(fā)病率排在第8位,但是在泌尿系統(tǒng)中排在第一位,而且男性發(fā)病率高于女性。更為重要的是,在進(jìn)行傳統(tǒng)手術(shù)切除治療后,需要不停灌藥而容易復(fù)發(fā),因此,死亡率也很高。

    “選擇膀胱癌作為合成生物治療的研究模型,主要是在治療過程中用藥比較方便。”蔡志明說,膀胱癌是一個簡單封閉的生物系統(tǒng),且可以通過尿道送藥,無須入血。而若用其他腫瘤作為研究模型,給藥的方式不方便,不能體外給藥。而且作為基礎(chǔ)性研究,膀胱癌的研究模型出爐后,將可以復(fù)制到其他腫瘤的治療。

    選擇膀胱癌的另一個重要因素還源于前期的研究成果。據(jù)悉,市二醫(yī)院研究團(tuán)隊和華大基因的科研人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了發(fā)生膀胱癌的8對突變基因,科研團(tuán)隊對99個膀胱癌患者的組織樣本進(jìn)行了全基因組測序和全外顯子測序,共發(fā)現(xiàn)13個重要的新突變基因和24個已知突變基因。在發(fā)現(xiàn)的新突變基因中,有8個突變基因與膀胱癌的高頻發(fā)生有關(guān)。前期的研究為膀胱移行細(xì)胞瘤提供了更全面綜合的基因組突變信息,為膀胱癌的診斷治療提供了可能性。“這樣在合成生物治療過程中,更容易篩選出突變基因。”市二醫(yī)院副教授黃衛(wèi)人說。

    研究究竟如何破題?

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    研究究竟如何破題?

    “這項研究太超前了,把工程學(xué)原理引進(jìn)生命學(xué),把生命體的基因測序用到工程學(xué)中,這是一項開創(chuàng)性、創(chuàng)新性工作。”談到新課題,蔡志明對研究何時能見成果仍是未知,但是信心滿滿。

    他告訴記者,該項研究有三個課題,一是膀胱癌有效靶點篩選與鑒定,二是細(xì)菌干預(yù)膀胱癌體系設(shè)計與合成,三是膀胱癌特異抗原與T細(xì)胞功能調(diào)控。這三個課題的科研帶頭人都是國內(nèi)外該領(lǐng)域的科學(xué)家,整個團(tuán)隊在腫瘤合成生物學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域有著良好的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)。“我們的項目設(shè)計非常有創(chuàng)意,項目本身具備堅實的研究基礎(chǔ),團(tuán)隊成員擁有深厚的研究背景,為了更有效治療癌癥這個共同目標(biāo)組成學(xué)科交叉的前沿研究團(tuán)隊。“蔡志明說,“目前全球合成生物學(xué)研究發(fā)展最快的領(lǐng)域是醫(yī)學(xué),在藥物開發(fā)、再生醫(yī)學(xué)等方面都顯示出巨大的應(yīng)用前景,但在腫瘤研究領(lǐng)域還剛剛起步,給我國在本領(lǐng)域搶占研究制高點提供了極好的機會。”

    一個新的腫瘤研究,科研團(tuán)隊該如何破題?蔡志明介紹,合成生物器件干預(yù)膀胱癌研究的團(tuán)隊已經(jīng)建立了泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤標(biāo)本庫和生物信息庫,為有效靶點篩選和驗證提供了基礎(chǔ)材料。此外,該團(tuán)隊還建立了多株膀胱癌細(xì)胞系、多種膀胱癌小鼠動物模型,為合成生物器件測試提供了平臺。團(tuán)隊已經(jīng)在小白鼠身上進(jìn)行試驗,明確技術(shù)能夠阻止癌細(xì)胞的發(fā)展。

    目前合成生物器件干預(yù)膀胱癌的原理,是希望能依靠細(xì)菌和免疫細(xì)胞的力量,更加精準(zhǔn)地識別癌細(xì)胞,不用放療、化療就能殺滅癌細(xì)胞。蔡志明透露,下一個階段,團(tuán)隊計劃在通過倫理委員會備案和批準(zhǔn)后,將征集患有膀胱癌的志愿者進(jìn)行臨床試驗。

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