慢性乙肝是一種進展性的慢性病，未經(jīng)正規(guī)治療，可能發(fā)展到肝硬化，甚至肝癌，危及生命。在我國，至少有2000萬慢性乙肝病人需要積極治療，以阻止疾病進展。而慢性乙肝規(guī)范治療的關(guān)鍵是抗乙肝病毒(HBV)。目前國內(nèi)外公認有效的抗HBV藥物有兩種干擾素，即普通干擾素和聚乙二醇干擾素(長效干擾素)；五種核苷(酸)類似物，即拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋(替諾福韋在我國還未上市)。如何充分應(yīng)用現(xiàn)有藥物，讓更多的病人得到規(guī)范治療，既是醫(yī)生的責任，也是廣大患者的期待。
把握耐藥特征
拉米夫定耐藥率高，不應(yīng)做治療首選藥物。拉米夫定具有較強的抑制HBV作用，療效確切，但是，它的最大缺點是病毒的耐藥變異率高(ymdd變異)，應(yīng)用1年的耐藥率高達24%，而且平均每年增加15%～20%，服用4～5年后，將有70%～80%的患者發(fā)生耐藥。耐藥后可發(fā)生病毒學反彈，肝臟功能會再次受到損傷，轉(zhuǎn)氨酶ALT也會升高。臨床數(shù)據(jù)證實，耐藥后的長期后果是不良的，而且已有拉米夫定耐藥后發(fā)生病情加重的報告，甚至發(fā)生肝臟功能的失代償。另外，如繼續(xù)應(yīng)用可引起“繼發(fā)性或補償性突變”，使耐藥變異病毒株能夠以較高的速率進行復(fù)制，也會使后續(xù)使用恩替卡韋和阿德福韋治療效果下降。各種國外乙肝治療指南均不提倡該藥作為治療乙肝的首選。
阿德福韋抗病毒強度不夠，只適合于病毒低載量患者。阿德福韋耐藥發(fā)生率較低，服用1年為0%，服用兩年為3%，服用3、4、5年分別為11%、18%和29%。但是它的最大缺點是抗HBV的強度不如拉米夫定。用阿德福韋治療乙肝可發(fā)生“原發(fā)性無應(yīng)答”，表現(xiàn)為血清HBV DNA水平和轉(zhuǎn)氨酶ALT水平僅有輕微下降。美國學者認為，應(yīng)用本藥治療HBeAg陽性慢性乙肝患者可有1／3出現(xiàn)這種“原發(fā)性無應(yīng)答”現(xiàn)象，對于那些血清HBV DNA水平高的病人可能更容易出現(xiàn)。這說明，阿德福韋的抗病毒活性不夠高。阿德福韋另一個缺點是停藥后復(fù)發(fā)率較高。一般而言，治療劑量不會引起腎臟損害，但如果原來就是腎病患者，應(yīng)用此藥必須慎重。
恩替卡韋抗病毒強度高，但是大三陽轉(zhuǎn)成小三陽非常困難。它是目前應(yīng)用到臨床的抗HBV藥物中抗病毒活性最強的一個，耐藥率發(fā)生也低，服用1、2、3年的耐藥率分別為0%、0%和1%。該藥也有缺點。在HBeAg轉(zhuǎn)陰和HBeAg／抗－HBe血清學轉(zhuǎn)換上，與其他抗病毒藥相比，并不具有優(yōu)勢。不發(fā)生HBeAg／抗－HBe的血清學轉(zhuǎn)換，這就意味著停藥后病情易于復(fù)發(fā)。另外，恩替卡韋的價格也明顯高于另外幾種藥。
替比夫定耐藥率也不小。替比夫定是新近才上市的抗HBV藥物，其特點是抗病毒活性強，與恩替卡韋相似，服用1年HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率達到60%，遠高于拉米夫定和阿德福韋。但其缺點也很明顯，即病毒耐藥變異發(fā)生率較高。據(jù)國外報告，用替比夫定治療HBeAg陽性患者兩年，病毒耐藥變異率為21.6%，治療HBeAg陰性者兩年，變異率為8.6%。盡管低于拉米夫定，但與恩替卡韋和阿德福韋相比，其耐藥率仍然較高，這給長期用藥帶來風險。個別患者有肌酸激酶升高現(xiàn)象，嚴重者引起肌肉損害。
需優(yōu)化用藥方案
慢性乙肝大多需要長期抗病毒治療，如何在持續(xù)抑制HBV中實現(xiàn)“提高生活質(zhì)量和延長生存期”的目標，就顯得尤為迫切和重要。因此，患者的經(jīng)濟承受能力既是制約乙肝規(guī)范治療主要因素，也是臨床醫(yī)師需要特別關(guān)注的問題，根據(jù)經(jīng)濟條件不同，治療時應(yīng)該量體裁衣，分門別類。
第一種狀況，“溫飽級”抗HBV治療方案。適合于經(jīng)濟條件較差的病人，在安全、有效的前提下，可選擇相對低價位的抗HBV藥物，如拉米夫定、國產(chǎn)的阿德福韋和普通干擾素。缺點是隨著用藥時間延長，耐藥率相應(yīng)增高。但通過優(yōu)化治療，可減少耐藥發(fā)生，又可對耐藥患者早期發(fā)現(xiàn)和實施援救治療。阿德福韋抑制HBV相對較弱，但不易產(chǎn)生耐藥，對多數(shù)病人，特別是HBV DNA載量較低者，也是合適的選擇。通過優(yōu)化治療，可早期篩選出療效欠佳病例，加用拉米夫定聯(lián)合治療，多能實現(xiàn)治療目標。普通干擾素都是國產(chǎn)的，適合于有干擾素治療指征、經(jīng)濟承受能力又有限的病人(特別是育齡期非妊娠婦女)作為優(yōu)先選擇。
第二種狀況，“小康級”抗HBV治療方案。適合于經(jīng)濟條件較好的病人，可選擇價格相對適中的進口抗HBV藥物，如替比夫定、進口阿德福韋。替比夫定的療效優(yōu)于拉米夫定，耐藥率低于拉米夫定，有較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(與強效抑制HBV DNA，被譽為‘雙達標’)，從而可能較早實現(xiàn)HBeAg陽性慢性乙肝患者“滿意”的治療終點目標。進口阿德福韋主要用于對替比夫定或拉米夫定治療不完全(如24周時仍能測到HBV DNA)或耐藥(包括恩替卡韋)患者的聯(lián)合治療或援救治療，也可單獨用于HBV DNA低載量的慢性乙肝患者的初治，其耐藥率較低，有利于長期治療。
第三種狀況，“富貴級”抗HBV治療方案。適合于經(jīng)濟寬裕的病人，可選擇價格相對最貴的抗HBV藥物，如恩替卡韋、進口長效干擾素。恩替卡韋不僅強效抑制HBV DNA(與替比夫定相似或更強)而且耐藥率極低(5年僅為1.2%)，被譽為雙重保障(抑制病毒最強、耐藥率最低)的藥物，更有利于長期治療。長效干擾素的療效似優(yōu)于普通干擾素，更主要是只需每周注射1針(而普通干擾素需每周3針)，因而更方便，其副反應(yīng)也可能有所減少，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率在現(xiàn)有抗HBV藥物中相對較高，并較有望實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的理想目標。
以上方案以病人經(jīng)濟承受能力為主，因人制宜選用現(xiàn)有抗HBV藥物，旨在有助于讓更多需要規(guī)范治療的病人都能用得上、用得起治療的必要藥物，并堅持完成療程，達到治療終點，實現(xiàn)治療目標。但并非最佳方案，治療前一定要完整評估，與病人充分溝通，更要尊重病人意愿。
(中國人民解放軍三○二醫(yī)院) □ 劉士敬