原標(biāo)題：從羽翼未豐到最有價(jià)值——生物技術(shù)“猛獸”的抱負(fù)與羈絆
生物科技公司Moderna Therapeutics 雄心勃勃，且資金充沛。圖片來(lái)源：Paddy Mills
在兩年半前的一次早餐會(huì)上，英國(guó)制藥巨頭阿斯利康有限公司新任首席執(zhí)行官Pascal Soriot和一家藥物研發(fā)公司合作達(dá)成他上任后的第一單生意。Soriot的合作對(duì)象是美國(guó)馬薩諸塞州坎布里奇市一家名不見(jiàn)經(jīng)傳的生物技術(shù)公司——Moderna Therapeutics。這單生意的價(jià)值達(dá)到4.2億美元，如此高額的投資對(duì)于一種剛開(kāi)始起步的制藥技術(shù)來(lái)說(shuō)可謂不同尋常，況且這項(xiàng)技術(shù)還未經(jīng)過(guò)臨床人體測(cè)試。
對(duì)于Moderna來(lái)說(shuō)，這筆投資僅是大量巨額投資中的一項(xiàng)。僅在今年1月，該公司就宣布從若干投資者處獲得5億美元，如此一來(lái)，該公司投資額已超過(guò)10億美元，使其成為迄今為止藥物研發(fā)領(lǐng)域接受風(fēng)險(xiǎn)投資額最高的私人公司。
“這件事可謂口口相傳。”坎布里奇市一家生物技術(shù)孵化器LabCentral公司經(jīng)營(yíng)者Johannes Fruehauf說(shuō)，“有這樣巨大、驚人的投資額度，人們很難不這么做。”
投資人對(duì)Moderna公司技術(shù)的青睞十分明顯，然而，盡管該公司商業(yè)投資遙遙領(lǐng)先，卻仍面臨許多棘手難題，如技術(shù)專(zhuān)利問(wèn)題及其他基于信使核糖核酸的藥物曾面臨的問(wèn)題等。究竟該公司能否實(shí)現(xiàn)其預(yù)期產(chǎn)值，對(duì)此分析人士也難作定論。
誕生緣由
從研究論文看，信使核糖核酸療法似乎很容易。如果一些人不能產(chǎn)生某種足夠的蛋白或是制造出一種有損傷的蛋白，醫(yī)生就可以給患者的細(xì)胞中注射具有替代性蛋白編碼的信使核糖核酸。和其他基因療法類(lèi)似，這樣做可以避免基因發(fā)生永久性混亂。
然而，如果說(shuō)生長(zhǎng)因子、抗體以及其他復(fù)雜的“生物”藥物可以通過(guò)生物工程細(xì)胞安全制造，這種藥物卻僅局限于分泌分子。另外，基于信使核糖核酸的療法還可以制作出作用于細(xì)胞內(nèi)部的蛋白。“信使核糖核酸的釋放可以重新改造人體作為一個(gè)加工廠處理許多疾病的方式。”馬薩諸塞州波士頓RA資本管理公司合作人Peter Kolchinsky說(shuō)，該公司也是Moderna的投資方之一。
但是信使核糖核酸的釋放卻有些棘手。上世紀(jì)90年代初期，科學(xué)家首次證實(shí)，注射信使核糖核酸之后，可以在小鼠和大鼠體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的蛋白。但是蛋白的產(chǎn)量卻很低，而且轉(zhuǎn)瞬即逝；另外信使核糖核酸似乎也過(guò)于不穩(wěn)定，不適宜制藥。數(shù)年后，研究人員還認(rèn)識(shí)到，實(shí)驗(yàn)室合成的信使核糖核酸在注射后，容易激發(fā)生物體免疫攻擊，產(chǎn)生潛在的危險(xiǎn)性炎癥應(yīng)答。
Moderna的相關(guān)技術(shù)可以追溯至波士頓兒童醫(yī)院干細(xì)胞生物學(xué)家Derrick Rossi的實(shí)驗(yàn)室研究。Rossi與博士后Luigi Warren曾嘗試?yán)眯攀购颂呛怂嶙尲?xì)胞“多能化”，從而產(chǎn)生許多細(xì)胞種類(lèi)。為了避免引起炎癥，研究人員用假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷替換了核糖核酸分子的一些構(gòu)建模塊——即核苷的尿苷和胞嘧啶核苷。這讓核糖核酸變得更像一種可以自我復(fù)制的細(xì)胞，因?yàn)橹T如細(xì)菌等入侵者通常不能在其自身的信使核糖核酸上產(chǎn)生類(lèi)似的基因編輯。
這種辦法生效了。2010年，Rossi和Warren對(duì)其生成干細(xì)胞的方法進(jìn)行了注冊(cè)，相關(guān)成果隨后也發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊。這項(xiàng)工作引起了麻省理工學(xué)院一位卓有聲望的生物工程師和企業(yè)家Robert Langer以及坎布里奇市科技投資公司旗艦風(fēng)險(xiǎn)公司執(zhí)行官Noubar Afeyan的注意。隨后，Rossi和Langer又拉來(lái)了另外一位合作者——原哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管生物學(xué)家、現(xiàn)在瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院工作的Kenneth Chien。
2010年9月，他們攜手創(chuàng)建了Moderna。公司的名字源自Rossi的想法—— 一個(gè)由“修飾”（modified）與“核糖核酸”（RNA）構(gòu)成的混合詞。
專(zhuān)利攔路
然而，Moderna頭上卻仍然懸著一把“達(dá)摩克利斯之劍”：專(zhuān)利權(quán)的紛爭(zhēng)。
費(fèi)城賓夕法尼亞大學(xué)遺傳生物學(xué)家Katalin Karikó和Drew Weissman發(fā)表的文章和Moderna的技術(shù)專(zhuān)利有很大重合性，Karikó兩人也曾利用假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷讓試管和小鼠體內(nèi)的信使核糖核酸在細(xì)胞防御系統(tǒng)面前幾乎“隱形”。
Karikó兩人在2005年就申請(qǐng)了用于醫(yī)療目的的相關(guān)專(zhuān)利，而且還創(chuàng)建了一個(gè)叫作RNARx的公司，該公司曾收到美國(guó)政府小企業(yè)資助經(jīng)費(fèi)近90萬(wàn)美元。然而，部分出于研究人員和賓夕法尼亞大學(xué)在知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面的爭(zhēng)議，該公司的研究被終止，學(xué)校最終把知識(shí)產(chǎn)權(quán)出售給了威斯康星州一家名為Cellscript的企業(yè)。
Karikó和Weissman的專(zhuān)利對(duì)Moderna構(gòu)成了威脅。2010年，來(lái)自旗艦風(fēng)險(xiǎn)投資公司——當(dāng)時(shí)參與孵化Moderna的公司之一 ——的一項(xiàng)內(nèi)部評(píng)估稱(chēng)，如果科學(xué)家不能研制出假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷的替代物，“我們公司的技術(shù)可能會(huì)受到賓夕法尼亞州立大學(xué)的限制”。
因此，Moderna需要找到一個(gè)回避該專(zhuān)利的方法，任務(wù)降臨在該公司首個(gè)雇員Jason Schrum的頭上。作為一名核酸生物化學(xué)家，Schrum開(kāi)始檢測(cè)同種類(lèi)的修飾核苷。大多數(shù)修飾核苷都不適用，但最終Schrum仍然找到了一種假尿嘧啶核苷的變體：1-甲基假尿嘧啶核苷。去年美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局向Moderna授予了使用1-甲基假尿嘧啶核苷的專(zhuān)利，然而賓夕法尼亞大學(xué)同樣獲準(zhǔn)了一項(xiàng)包括許多同樣核苷在內(nèi)的專(zhuān)利。
盡管如此，知識(shí)產(chǎn)權(quán)的不確定性并未沖擊到Moderna的投資人。Kolchinsky表示，專(zhuān)利紛爭(zhēng)可能是一個(gè)痛苦且昂貴的過(guò)程，但問(wèn)題最終一定會(huì)被解決，Moderna也有充足的時(shí)間做這一切。另外，該公司銀行賬戶(hù)中的經(jīng)費(fèi)也很充足——據(jù)推測(cè)達(dá)9億美元，因此它可以繼續(xù)簽約制藥合作伙伴，同時(shí)在科學(xué)投資上比其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手花費(fèi)更多錢(qián)。單說(shuō)今年，Moderna計(jì)劃在研究和開(kāi)發(fā)領(lǐng)域分別投資1.5億美元和1.8億美元，遠(yuǎn)超其他信使核糖核酸制藥公司。
“引資之王”
Moderna蓬勃的發(fā)展動(dòng)力離不開(kāi)一個(gè)人：董事長(zhǎng)Stéphane Bancel。“他是一個(gè)銷(xiāo)售天才。”2012年前一直在該公司工作的科研人員Justin Quinn說(shuō)。
在擔(dān)任法國(guó)診斷技術(shù)公司bioMérieux執(zhí)行官5年之后，Bancel在2011年7月加入該公司，Afeyan曾反復(fù)邀請(qǐng)他經(jīng)營(yíng)旗艦風(fēng)險(xiǎn)投資旗下的公司，但是Bancel對(duì)大多數(shù)項(xiàng)目——聚焦某一疾病領(lǐng)域的新公司——都不感興趣。
而Moderna有所不同：它具有重建制藥行業(yè)的前景。對(duì)于能說(shuō)會(huì)道、衣著時(shí)尚的Bancel來(lái)說(shuō)，“如果一家新公司具有真正的發(fā)展?jié)摿Γ秃苤档糜勇殬I(yè)挑戰(zhàn)、面對(duì)薪資減少的風(fēng)險(xiǎn)。”Afeyan說(shuō)。
Bancel很快就開(kāi)始集資，并且獲得極大成功，盡管一些人質(zhì)疑他的策略。此前在Moderna公司工作的一名不愿具名的科研人員表示，Bancel利用他的領(lǐng)袖氣質(zhì)和人際關(guān)系以及公司合作者的影響力讓投資人和合作方相信Moderna平臺(tái)的獨(dú)特之處，但同時(shí)卻會(huì)掩飾公司面臨的任何知識(shí)產(chǎn)權(quán)威脅。“他做了大量的工作說(shuō)服投資人向公司投資，但是其中的技術(shù)可以說(shuō)100%都不是該公司自有的。”這位前員工說(shuō)。
作為回應(yīng)，Bancel表示，Moderna的投資者在開(kāi)支票之前當(dāng)然作過(guò)考察：“現(xiàn)在的投資公司都很精明。”他表示，通過(guò)自主研發(fā)以及合作研究，Moderna正在探索若干項(xiàng)技術(shù)，但是他并未透露具體細(xì)節(jié)。“18個(gè)月后，人們看到我們的專(zhuān)利后，就會(huì)知道我們現(xiàn)在在做什么。”他頗有些神秘地說(shuō)。
“猛獸”之志
在井然有序的坎布里奇總部，Moderna正在從頭到腳購(gòu)置最佳儀器武裝自己的實(shí)驗(yàn)室。在其三樓的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室中坐落著一套Bancel稱(chēng)之為“猛獸”的設(shè)備：一套每天可以在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中進(jìn)行50例信使核糖核酸檢測(cè)的自動(dòng)化設(shè)備。Moderna還計(jì)劃今年晚些時(shí)候購(gòu)置一套可以檢測(cè)人類(lèi)信使核糖核酸的設(shè)備。
目前，Moderna的資源可以使該公司啟動(dòng)50多項(xiàng)藥物研發(fā)項(xiàng)目，其中大多數(shù)是和外部制藥合作者共同進(jìn)行，但是該公司也有3個(gè)資助經(jīng)營(yíng)的研發(fā)公司： Onkaido、Valera和Elpidera，分別聚焦于腫瘤、傳染病和罕見(jiàn)病。Bancel表示，Valera將首先進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化。“到2016年，我們將會(huì)擁有現(xiàn)存所有治療領(lǐng)域的試點(diǎn)。”他說(shuō)。
但是并不能保證臨床上的成功。“它可能會(huì)像此前信使核糖核酸研究領(lǐng)域遇到的問(wèn)題一樣。”一位獨(dú)立的生物技術(shù)咨詢(xún)師James McSwiggen說(shuō)，他曾與Moderna作過(guò)合作。其他基于核糖核酸的藥物，如反義療法、核糖核酸干預(yù)以及近來(lái)的微型核糖核酸技術(shù)等均達(dá)到了產(chǎn)業(yè)繁榮期，但是在展示其真正的臨床效用之前，它們也曾經(jīng)歷過(guò)許多艱難困境。
Bancel對(duì)Moderna的期望是，讓該公司迅速成長(zhǎng)壯大，使其他任何對(duì)手都不足以與其抗衡。“我們希望的公司是，如果你想從現(xiàn)在開(kāi)始在5年之內(nèi)研制出一種信使核糖核酸類(lèi)的藥物，你一定會(huì)拿起電話打給Moderna。”Bancel說(shuō)，對(duì)于批評(píng)人士的觀點(diǎn)，他表示：“我知道一些人不高興，我了解一些人很妒忌，我明白這一切，但這就是生活。”