人民網(wǎng)北京7月22日電（趙竹青）記者從中國(guó)科學(xué)院獲悉，中科院上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究員領(lǐng)銜國(guó)際上28個(gè)實(shí)驗(yàn)室組成的交叉團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)聯(lián)合攻關(guān)，利用世界上最強(qiáng)X射線激光，成功解析視紫紅質(zhì)（Rhodopsin）與阻遏蛋白（Arrestin）復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，攻克了細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)領(lǐng)域的重大科學(xué)難題。該項(xiàng)突破性成果7月22日以長(zhǎng)文形式在線發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）雜志上。
2012年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給美國(guó)科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·科比爾卡，以表彰他們?cè)贕-蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupled receptor, GPCR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域做出的重要貢獻(xiàn)。他們的研究成果揭開了人體信息交流系統(tǒng)的秘密，即身體如何感知外部世界，并將信息通過(guò)下游G-蛋白發(fā)送到細(xì)胞，具有劃時(shí)代意義。然而，GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域還有一個(gè)重大問題懸而未決，即GPCR如何激活另一條信號(hào)通路——阻遏蛋白（Arrestin）信號(hào)通路，該難題一直困擾著世界結(jié)構(gòu)生物學(xué)科學(xué)家。
G-蛋白和阻遏蛋白構(gòu)成了GPCR下游的兩條主要信號(hào)通路。“在調(diào)節(jié)GPCR功能過(guò)程中，阻遏蛋白和G-蛋白分別扮演陰和陽(yáng)的角色”，徐華強(qiáng)研究員介紹說(shuō)，即GPCR能激活G-蛋白的信號(hào)通路，而阻遏蛋白會(huì)識(shí)別被激活的GPCR并使其內(nèi)吞到細(xì)胞內(nèi)脫敏，進(jìn)而阻止G-蛋白向下游傳遞信號(hào)。近年來(lái)的研究表明，阻遏蛋白還能夠作為獨(dú)立的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，廣泛參與多種細(xì)胞生理活動(dòng)，調(diào)節(jié)與G-蛋白通路不同的生理功能，比如人體感官功能和神經(jīng)活動(dòng)。
對(duì)于GPCR這一類膜蛋白來(lái)說(shuō)，要得到晶體已經(jīng)非常困難，而獲得GPCR與阻遏蛋白復(fù)合物的晶體則“難上加難”。在過(guò)去的十年間，徐華強(qiáng)研究員所領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)一直致力于解析視紫紅質(zhì)（Rhodopsin）和阻遏蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。視紫紅質(zhì)是一個(gè)經(jīng)典的GPCR，可以感應(yīng)到光信號(hào)，激活視覺功能。
最大的挑戰(zhàn)來(lái)自獲得的復(fù)合物晶體形態(tài)較小，未能達(dá)到同步輻射光源所適合的尺寸，很難獲得高分辨率的圖像。在交叉團(tuán)隊(duì)的緊密配合下，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地利用了比傳統(tǒng)同步輻射光源強(qiáng)萬(wàn)億倍的世界上最亮的X射線——自由電子激光（x-ray free-electron laser, XFEL）技術(shù)，用較小的晶體得到了高分辨率的視紫紅質(zhì)-阻遏蛋白復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。該三維結(jié)構(gòu)展現(xiàn)了阻遏蛋白與GPCR的結(jié)合模式，與G-蛋白與GPCR相互作用截然不同，為深入理解GPCR下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路奠定了重要基礎(chǔ)。該結(jié)構(gòu)也是運(yùn)用XFEL技術(shù)獲得的首個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)，展示了XFEL技術(shù)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的強(qiáng)大應(yīng)用前景，將對(duì)蛋白晶體結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的研究帶來(lái)顛覆性變革。
該研究不僅解決了世界級(jí)的科學(xué)難題，同時(shí)為開發(fā)選擇性更高的藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。徐華強(qiáng)解釋說(shuō)，“GPCR是目前最成功的藥物靶標(biāo)，迄今40%左右的上市藥物是以GPCR為靶點(diǎn)。在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，對(duì)靶蛋白結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的理解認(rèn)識(shí)越深刻，開發(fā)出高效低毒藥物的幾率越大。”因此，選擇性靶向其中一條信號(hào)通路的藥物，也就是激活或抑制G-蛋白或阻遏蛋白信號(hào)通路，可能具有更好的療效并有效降低毒副作用。
“這個(gè)研究項(xiàng)目面臨了艱巨的挑戰(zhàn)，最終在全世界眾多研究機(jī)構(gòu)的多領(lǐng)域?qū)＜业暮献飨峦瓿伞保烊A強(qiáng)研究員說(shuō)。“X射線自由電子激光技術(shù)為未來(lái)解決更具挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)科學(xué)難題開啟了新思路。”
“徐華強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì)的研究成果對(duì)理解GPCR功能具有重大意義，”來(lái)自托馬斯杰弗遜大學(xué)的GPCR領(lǐng)域?qū)＜襃effrey Benovic博士認(rèn)為。“視紫紅質(zhì)和阻遏蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)有助于人們理解GPCR的脫敏過(guò)程，并為未來(lái)解析更多的GPCR復(fù)合物提供了新思路”。
這個(gè)項(xiàng)目由徐華強(qiáng)和美國(guó)溫安洛研究所Karsten Melcher合作主導(dǎo)完成。項(xiàng)目合作機(jī)構(gòu)遍布全球，包括中科院上海藥物所蔣華良與趙英明、上海科技大學(xué)Ray Stevens、美國(guó)南加州大學(xué)Vadim Cherozov以及其他60余名科學(xué)家分別來(lái)自于斯坦福大學(xué)同步輻射光源結(jié)構(gòu)基因組學(xué)聯(lián)合中心，SLAC國(guó)家加速器實(shí)驗(yàn)室，亞利桑那州立大學(xué)，南加州大學(xué)，加州大學(xué)洛杉磯分校，德國(guó)Desy自由電子激光科學(xué)中心，新加坡大學(xué)，紐約XFEL結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心，斯克利普斯研究所，加拿大多倫多大學(xué)，范德堡大學(xué)，NSF科學(xué)技術(shù)中心威斯康辛大學(xué)密爾沃基分校，瑞士保羅謝爾研究所，愛爾蘭都柏林圣三一學(xué)院，芝加哥大學(xué)，德國(guó)康斯坦茨大學(xué)和德國(guó)漢堡超速成像中心等。
該研究除國(guó)際項(xiàng)目支持外，還獲得國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)、973、先導(dǎo)專項(xiàng)、上海市科委等基金的資助。