日前，清華大學(xué)教授施一公團(tuán)隊(duì)與國(guó)外學(xué)者合作，構(gòu)建了分辨率高達(dá)3.4埃的人體γ-分泌酶的電鏡結(jié)構(gòu)，并且基于結(jié)構(gòu)分析了γ-分泌酶致病突變體的功能，為理解γ-分泌酶的工作機(jī)制以及阿爾茨海默氏癥的發(fā)病機(jī)理提供了重要基礎(chǔ)。相關(guān)成果8月18日在《自然》發(fā)表。

阿爾茨海默氏癥是最為嚴(yán)峻的老年神經(jīng)退行性疾病之一，但其發(fā)病機(jī)理尚待揭示。目前研究已知β-淀粉樣沉淀是該病的標(biāo)志性癥狀之一。而β-淀粉樣沉淀的產(chǎn)生是APP蛋白經(jīng)過一系列蛋白酶切割產(chǎn)生的短肽聚集而來。在此切割過程中，最關(guān)鍵的蛋白酶是γ-分泌酶。γ-分泌酶由四個(gè)跨膜蛋白亞基組成，其中，編碼Presenilin（PS1）蛋白的基因中有200多個(gè)突變與阿爾茨海默氏癥病人相關(guān)。γ-分泌酶在阿爾茨海默氏癥的發(fā)病中扮演著重要角色。

研究人員通過收集更多的數(shù)據(jù)、大量的計(jì)算并升級(jí)分類方法，計(jì)算構(gòu)建出3.4埃原子分辨率γ-分泌酶的三維結(jié)構(gòu)，可以觀察到絕大部分氨基酸的側(cè)鏈以及胞外區(qū)部分糖基化修飾和結(jié)合的脂類分子。在高分辨結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，施一公研究組對(duì)PS1上的致病性突變體進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)這些突變主要集中在兩個(gè)較為集中的區(qū)域內(nèi)。他們對(duì)于其中一些突變體進(jìn)行了生化性質(zhì)的研究，發(fā)現(xiàn)這些突變會(huì)影響γ-分泌酶對(duì)于底物APP的酶切活性，然而對(duì)切割活性的影響卻有所不同。

該研究首次在世界上展示了γ-分泌酶的原子分辨率結(jié)構(gòu)，對(duì)于更進(jìn)一步了解阿爾茨海默氏癥的發(fā)病機(jī)理具有極為重大的意義，也為開發(fā)潛在的高效治療藥物提供了重要的分子基礎(chǔ)。彭科峰