新華社天津7月19日電(張建新、吳軍輝)機體如何精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)病毒入侵并及時啟動抗病毒免疫應(yīng)答反應(yīng)以清除病毒?其物質(zhì)基礎(chǔ)與分子機制是什么?這是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要科學(xué)問題之一。
7月19日,學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志以研究長文形式在線發(fā)表了中國工程院院士、南開大學(xué)校長曹雪濤團隊的論文,報道該課題組發(fā)現(xiàn)了機體感知與甄別入侵病毒DNA的一種新型天然免疫識別受體(hnRNP-A2B1)。就像“哨兵”一樣,該受體分子能夠在細胞核內(nèi)特異性地識別病毒DNA,隨后激活天然免疫信號通路和誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生,啟動天然免疫應(yīng)答反應(yīng)以清除DNA病毒的感染。
這一細胞核內(nèi)抗病毒“哨兵”的發(fā)現(xiàn),開辟了天然免疫與炎癥研究領(lǐng)域的新方向,也為抗病毒治療與炎癥疾病防治提供了潛在藥物研發(fā)新靶標(biāo)。
人們對于機體如何識別外源病原體DNA的分子機制已有多年研究并取得了重要進展,但目前發(fā)現(xiàn)的能夠識別病毒DNA的天然免疫受體存在于細胞質(zhì)中,而絕大多數(shù)DNA病毒感染宿主細胞后會進入細胞核內(nèi)釋放病毒基因組DNA并在核內(nèi)進行復(fù)制。然而,科學(xué)界對于細胞核內(nèi)是否存在病毒DNA特異性的天然免疫識別分子尚不清楚。
為了篩選能夠識別病毒DNA的細胞核內(nèi)天然免疫受體,在國家自然科學(xué)基金委員會、科技部等支持下,曹雪濤院士與南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授王蕾、第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室講師溫明岳一起,首先利用生物素標(biāo)記的病毒基因組DNA,從細胞核提取物中沉淀出DNA結(jié)合蛋白并進行質(zhì)譜鑒定是否存在能夠結(jié)合病毒基因組DNA的蛋白質(zhì)分子。另一方面他們通過二維電泳聯(lián)合質(zhì)譜檢測尋找出DNA病毒感染后從細胞核轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)以具有激活天然免疫信號通路潛在作用的蛋白分子。
整合上述兩種技術(shù)體系的研究結(jié)果之后,他們得到了23個候選分子。通過后續(xù)的體內(nèi)外系列天然免疫效應(yīng)與抗病毒功能篩選,團隊最終鑒定出了異質(zhì)性細胞核核糖蛋白A2B1是能夠識別病毒DNA并誘導(dǎo)抗病毒干擾素產(chǎn)生的一種核內(nèi)DNA天然免疫識別受體。
隨后,課題組研究了hnRNPA2B1核內(nèi)識別病毒DNA后如何激活天然免疫的具體分子機制,另外,該團隊還發(fā)現(xiàn)hnRNPA2B1能夠促進cGAS、IFI16、STING等已知DNA識別受體與信號分子mRNA的m6A修飾及出核,從而放大和增強這些已知的細胞質(zhì)天然免疫分子信號通路以誘導(dǎo)更多干擾素產(chǎn)生,有效激發(fā)抗病毒天然免疫反應(yīng)。
研究表明,在無感染狀態(tài)下,作為一種RNA結(jié)合蛋白分子,hnRNPA2B1保持其與RNA相關(guān)的常規(guī)功能;但是,當(dāng)細胞感染DNA病毒之后,其在細胞核中能夠識別外源DNA并發(fā)生功能“極化”,轉(zhuǎn)而作為DNA識別受體發(fā)揮抗病毒天然免疫激活作用。該研究為天然免疫識別及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機制研究提出了新思路,深化了人們對抗病毒天然免疫的認知。