新華社天津7月19日電（張建新、吳軍輝）機體如何精準地發(fā)現(xiàn)病毒入侵并及時啟動抗病毒免疫應答反應以清除病毒？其物質基礎與分子機制是什么？這是生物醫(yī)學領域的重要科學問題之一。
7月19日，學術期刊《科學》雜志以研究長文形式在線發(fā)表了中國工程院院士、南開大學校長曹雪濤團隊的論文，報道該課題組發(fā)現(xiàn)了機體感知與甄別入侵病毒DNA的一種新型天然免疫識別受體（hnRNP-A2B1）。就像“哨兵”一樣，該受體分子能夠在細胞核內(nèi)特異性地識別病毒DNA，隨后激活天然免疫信號通路和誘導干擾素產(chǎn)生，啟動天然免疫應答反應以清除DNA病毒的感染。
這一細胞核內(nèi)抗病毒“哨兵”的發(fā)現(xiàn)，開辟了天然免疫與炎癥研究領域的新方向，也為抗病毒治療與炎癥疾病防治提供了潛在藥物研發(fā)新靶標。
人們對于機體如何識別外源病原體DNA的分子機制已有多年研究并取得了重要進展，但目前發(fā)現(xiàn)的能夠識別病毒DNA的天然免疫受體存在于細胞質中，而絕大多數(shù)DNA病毒感染宿主細胞后會進入細胞核內(nèi)釋放病毒基因組DNA并在核內(nèi)進行復制。然而，科學界對于細胞核內(nèi)是否存在病毒DNA特異性的天然免疫識別分子尚不清楚。
為了篩選能夠識別病毒DNA的細胞核內(nèi)天然免疫受體，在國家自然科學基金委員會、科技部等支持下，曹雪濤院士與南開大學生命科學學院副教授王蕾、第二軍醫(yī)大學醫(yī)學免疫學國家重點實驗室講師溫明岳一起，首先利用生物素標記的病毒基因組DNA，從細胞核提取物中沉淀出DNA結合蛋白并進行質譜鑒定是否存在能夠結合病毒基因組DNA的蛋白質分子。另一方面他們通過二維電泳聯(lián)合質譜檢測尋找出DNA病毒感染后從細胞核轉移到細胞質以具有激活天然免疫信號通路潛在作用的蛋白分子。
整合上述兩種技術體系的研究結果之后，他們得到了23個候選分子。通過后續(xù)的體內(nèi)外系列天然免疫效應與抗病毒功能篩選，團隊最終鑒定出了異質性細胞核核糖蛋白A2B1是能夠識別病毒DNA并誘導抗病毒干擾素產(chǎn)生的一種核內(nèi)DNA天然免疫識別受體。
隨后，課題組研究了hnRNPA2B1核內(nèi)識別病毒DNA后如何激活天然免疫的具體分子機制，另外，該團隊還發(fā)現(xiàn)hnRNPA2B1能夠促進cGAS、IFI16、STING等已知DNA識別受體與信號分子mRNA的m6A修飾及出核，從而放大和增強這些已知的細胞質天然免疫分子信號通路以誘導更多干擾素產(chǎn)生，有效激發(fā)抗病毒天然免疫反應。
研究表明，在無感染狀態(tài)下，作為一種RNA結合蛋白分子，hnRNPA2B1保持其與RNA相關的常規(guī)功能；但是，當細胞感染DNA病毒之后，其在細胞核中能夠識別外源DNA并發(fā)生功能“極化”，轉而作為DNA識別受體發(fā)揮抗病毒天然免疫激活作用。該研究為天然免疫識別及其信號轉導的機制研究提出了新思路，深化了人們對抗病毒天然免疫的認知。