嘉慶元年(1796)，乾隆皇帝舉行禪位大典，把皇位傳給皇十五子嘉親王颙琰，自己則當(dāng)上了太上皇。但是，乾隆并沒有放棄權(quán)力，規(guī)定凡遇軍國大事、用人行政之大端都要親自過問，和珅也就仍然得以專權(quán)。但形勢畢竟有了變化，和珅當(dāng)然也有所擔(dān)心，害怕嘉慶日后會處治他，于是采取了相應(yīng)的對策。首先，他極力限制嘉慶培植、任用自己的人。嘉慶即位后，他的老師時任廣東巡撫的朱珪進(jìn)頌冊，本來很正常，和珅卻在乾隆面前告了朱珪一狀，大加指摘，乾隆未予理睬。不久，乾隆準(zhǔn)備召朱珪回京，升任大學(xué)士，和珅感到這是對自己的極大威脅。當(dāng)嘉慶寫詩向老師表示祝賀時，和珅便迫不及待地拿著尚未寫完的詩稿，向乾隆告嘉慶的狀，誣稱“嗣皇帝欲市恩于師傅”。這一次，乾隆生氣了，問身旁的軍機(jī)大臣董誥：“這在法律上屬于什么行為?”幸虧董誥跪諫：“圣主無過言”，乾隆才作罷。但是，朱珪內(nèi)召升用一事終于寢命未發(fā)，而且和珅隨即又找了個借口鼓動乾隆把已任兩廣總督的朱珪降調(diào)為安徽巡撫。后來，朱珪先后升授兵部尚書和吏部尚書，本應(yīng)回京供職，但和珅始終不簡放新任安徽巡撫，使朱珪只得繼續(xù)署任，不能交卸。同時，和珅又將其老師吳省蘭派到嘉慶身邊，名義上是幫助嘉慶整理詩稿，實(shí)則監(jiān)視嘉慶的言行。
嘉慶皇帝城府很深，他知道只要太上皇乾隆還活著，就動不了和珅，而且和珅在很大程度上可以左右乾隆的旨意，弄不好反而于己不利，所以他韜光養(yǎng)晦，事事順從太上皇，不發(fā)表自己的見解，政事不做任何更張，實(shí)際上就是容忍和珅繼續(xù)專權(quán)，只把和珅的一舉一動看在眼里，卻絲毫不動聲色。當(dāng)有人向他說和珅不好時，他反而批評說，我正要依靠和珅來治理國家，你們?yōu)槭裁匆磳λ?甚至有事要奏明乾隆，嘉慶也有意托和珅代奏，表示對和珅充分信任。經(jīng)過一段時間的相互試探，嘉慶終于將和珅麻痹了。
嘉慶二年(1797)，領(lǐng)班軍機(jī)大臣阿桂病故，和珅順理成章地成了領(lǐng)班軍機(jī)大臣。這時，大學(xué)士王杰因看不慣和珅已稱病告退，董誥丁憂回了老家，和珅在軍機(jī)處說一不二，可以任意呼風(fēng)喚雨了。加之，乾隆日益老邁，記憶力下降，“昨日之事，今日輒忘，早間所行，晚或不省”。和珅出納帝命，口銜天憲，頤指氣使，為所欲為，“封擅甚于前日，人皆側(cè)目，莫敢誰何”。
但是，盛極而衰，和珅的好運(yùn)已經(jīng)到頭了。一進(jìn)入嘉慶朝，和珅就接二連三地遭受家庭的不幸。嘉慶元年七月，被和珅視若掌上明珠的次子才兩歲就夭折了。一個月后，其情同手足的弟弟和琳在貴州軍營染受瘴氣身亡，使和珅如失臂膀，打擊很大。次年，和珅又添新痛，他唯一的孫子又夭折了。到了嘉慶三年二月，結(jié)發(fā)妻子馮氏也撒手而去，和珅雖姬妾如云，但與馮氏感情很深，他曾寫下多首詩悼念亡妻，其中有“今日我哭伊，他年誰送我”之句。斯言如讖，在連續(xù)三年家中死去四個親人后，和珅本人的死期也不遠(yuǎn)了。
嘉慶四年正月初三日(1799年2月7日)辰刻，八十九歲高齡的乾隆壽終正寢，和珅的靠山頃刻間倒下了，嘉慶已經(jīng)無所顧忌了。但是，嘉慶沒有馬上對和珅動手，當(dāng)天還任命和珅與睿親王淳穎等一起總理喪儀大事。不過，也就在同一天，嘉慶在悲痛忙亂之中仍不忘傳旨召他的老師朱珪即速回京，就已經(jīng)發(fā)出信號了。
初四日，嘉慶專門發(fā)了一道上諭，譴責(zé)前方鎮(zhèn)壓白蓮教起義的將帥“惟思玩兵養(yǎng)寇，藉以冒功升賞”，矛頭已直指后臺的和珅。當(dāng)天，即突然解除了和珅、福長安的軍機(jī)大臣之職，命其晝夜在大內(nèi)守靈，不許出入，隔斷二人與外界的聯(lián)系，將其軟禁在宮中。
初五日，給事中王念孫、御史廣興等紛紛上疏，彈劾和珅種種不法情狀，這可能是經(jīng)嘉慶特別授意的。