中新網(wǎng)上海11月11日電 (陳靜孫國(guó)根)復(fù)旦大學(xué)11日披露，該校生物醫(yī)學(xué)研究院相關(guān)課題組經(jīng)4年多潛心研究，首次發(fā)現(xiàn)在白血病發(fā)生過程中的關(guān)鍵蛋白的工作機(jī)制。該研究對(duì)日后設(shè)計(jì)出相關(guān)藥物，治療白血病等有重大意義。

　　復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院雙聘教授徐彥輝及其課題組成員博士研究生郭雪、王玲發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)一種名叫“DNMT3A”蛋白酶在抑制狀態(tài)和激活狀態(tài)下的三維晶體結(jié)構(gòu)，成功揭示了“DNMT3A”蛋白酶是如何在人體基因DNA上精確建立“甲基化修飾”的機(jī)制。

　　研究人員告訴記者，人體基因組DNA是生命遺傳信息的基本載體，生命延續(xù)和繁衍需要DNA上的一種“甲基化修飾”，“DNMT3A”是一種存在于人體內(nèi)的蛋白酶，它具有在DNA基因上建立“甲基化修飾”的特殊本領(lǐng)。而“甲基化修飾”具有調(diào)控人體內(nèi)特定基因的表達(dá)和決定細(xì)胞命運(yùn)的作用，可使細(xì)胞發(fā)生程序化的改變，在人體發(fā)育過程中有至關(guān)重要的作用。比如，在人胚胎早期發(fā)育過程中，由“DNMT3A”參與產(chǎn)生的基因組上“甲基化修飾”的改變決定胚胎細(xì)胞分化成為多種不同的細(xì)胞類型，如肌肉細(xì)胞，肝臟細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞和血液細(xì)胞等。

　　同時(shí)，“甲基化修飾”還相當(dāng)于一個(gè)“開關(guān)”，決定著特定基因的表達(dá)或失活。如果甲基化模式紊亂，就會(huì)導(dǎo)致許多癌癥及發(fā)育失調(diào)綜合征(如面部異常綜合征等)發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在急性骨髓性白血病患者中，“DNMT3A”蛋白酶基因經(jīng)常是突變的，而且這種攜帶基因突變的患者染病后往往預(yù)后更差。長(zhǎng)期以來，各國(guó)科學(xué)家雖然知道“DNMT3A”突變與癌癥發(fā)生有關(guān)，但DNMT3A是如何在DNA基因組上精確建立“甲基化修飾”的，一直是世界研究的難點(diǎn)。

　　徐彥輝課題組經(jīng)4年多不懈探索，終于揭開這一科學(xué)難題。

　　原來“DNMT3A”蛋白酶存在著“準(zhǔn)備”和“工作”兩種狀態(tài)。作為執(zhí)行DNA甲基化修飾的“DNMT3A”蛋白酶，其內(nèi)部有兩個(gè)“單元”，一個(gè)是“功能單元”，另一個(gè)是“調(diào)節(jié)單元”，“功能單元”負(fù)責(zé)催化工作，“調(diào)節(jié)單元”專司調(diào)節(jié)“功能單元”的活性。

　　在“準(zhǔn)備”狀態(tài)，“調(diào)節(jié)單元”會(huì)攜手“功能單元”并抑制“功能單元”與DNA的結(jié)合，從而使DNMT3A處于低活性的狀態(tài)，以保證DNMT3A不會(huì)隨意在DNA上建立甲基化修飾。而DNA上大量存在的一種“H3組蛋白”會(huì)聯(lián)手“調(diào)節(jié)單元”，引導(dǎo)其離開“功能單元”，使“功能單元”充分暴露并容易接觸到DNA，此時(shí)，“DNMT3A”蛋白酶就表現(xiàn)為高活性的“工作”狀態(tài)。如果“H3組蛋白”上處于第四位的賴氨酸發(fā)生甲基化修飾，DNMT3A也不會(huì)被激活。

　　據(jù)介紹，生命體正是“聰明”地利用該機(jī)制，保證了只有在無(wú)甲基化修飾“H3組蛋白”存在的基因組附近，DNMT3A才處于高活性狀態(tài)，周圍的DNA才可以發(fā)生甲基化修飾，使得甲基化修飾只出現(xiàn)在需要的DNA區(qū)域。也就是說，如果活性調(diào)節(jié)失控就會(huì)導(dǎo)致白血病等疾病發(fā)生。

　　課題組方面表示，該研究首次從分子水平上揭示了DNMT3A活性調(diào)控的機(jī)制，豐富了人們對(duì)DNA甲基化建立機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為今后設(shè)計(jì)“DNMT3A”蛋白酶活性調(diào)控藥物用以治療白血病等打下了了堅(jiān)實(shí)的分子基礎(chǔ)。

　　校方透露，11日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)在線發(fā)表這一重要成果，引起世界同行高度關(guān)注。