顏寧（左）指導(dǎo)研究組成員鄧東做實(shí)驗(yàn)。資料圖片
人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的結(jié)構(gòu)模型。資料圖片
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6月5日，清華大學(xué)宣布：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院顏寧教授研究組在世界上首次解析了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)，初步揭示了其工作機(jī)制及相關(guān)疾病的致病機(jī)理。該研究成果被國(guó)際學(xué)術(shù)界譽(yù)為“具有里程碑意義”的重大科學(xué)成就。
有望阻斷癌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，“餓死癌細(xì)胞”
葡萄糖是地球上各種生物最重要、最基本的能量來源，也是人腦和神經(jīng)系統(tǒng)最主要的供能物質(zhì)。葡萄糖代謝的第一步是進(jìn)入細(xì)胞，但親水的葡萄糖溶于水，而疏水的細(xì)胞膜就像一層油，因此，葡萄糖自身無法穿過細(xì)胞膜進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，必須依靠轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白這個(gè)“運(yùn)輸機(jī)器”來完成。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鑲嵌于細(xì)胞膜上，如同在疏水的細(xì)胞膜上開了一扇一扇的門，能夠?qū)⑵咸烟菑募?xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。
人類對(duì)葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的研究已有約100年的歷史。1977年第一次從紅細(xì)胞里分離出了轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的蛋白質(zhì)GLUT1，在1985年鑒定出GLUT1的基因序列。此后，獲取GLUT1的三維結(jié)構(gòu)從而真正認(rèn)識(shí)其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理就成為該領(lǐng)域最前沿也最困難的研究熱點(diǎn)。過去幾十年間，美國(guó)、日本、德國(guó)、英國(guó)等國(guó)的諸多世界頂尖實(shí)驗(yàn)室都曾經(jīng)或正在為此全力攻關(guān)，但始終未能成功。
顏寧介紹，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1幾乎存在于人體每一個(gè)細(xì)胞中，是大腦、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)于維持人的正常生理功能極為重要，一方面，如果轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1功能部分缺失，將會(huì)使細(xì)胞對(duì)葡萄糖吸收不足而導(dǎo)致大腦萎縮、智力低下、發(fā)育遲緩、癲癇等系列疾病，并會(huì)因葡萄糖不能及時(shí)為人體利用消耗而導(dǎo)致血糖濃度的異常升高。另一方面，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1在癌細(xì)胞的新陳代謝過程中也發(fā)揮著重要功能。
“癌細(xì)胞要生存，需要依賴葡萄糖作為其‘口糧’，而由于癌細(xì)胞消化葡萄糖所產(chǎn)生的能量不到普通細(xì)胞的15%，所以癌細(xì)胞就需要比正常細(xì)胞攝入更多的葡萄糖，也就需要通過負(fù)載更多的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1完成葡萄糖從細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)的過程。”
“因此，如能研究清楚轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的組成、結(jié)構(gòu)和工作機(jī)理，就有可能通過調(diào)控它實(shí)現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的人工干預(yù)，既可以增加正常細(xì)胞內(nèi)葡萄糖供應(yīng)達(dá)到治療相關(guān)疾病的目的，又可能通過特異阻斷對(duì)癌細(xì)胞的葡萄糖供應(yīng)，達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目標(biāo)。”顏寧介紹。
顏寧同時(shí)強(qiáng)調(diào)：“很多疾病都有著復(fù)雜的成因，尤其癌癥是最復(fù)雜的疾病，而我們的科研是非常基礎(chǔ)的。從基礎(chǔ)科研到轉(zhuǎn)化中間有相當(dāng)漫長(zhǎng)的路。但是通過諸多基礎(chǔ)科研成果，逐步積累線索，可以更好地理解致病機(jī)理，期望最終有可能治愈疾病。”
可幫助人類理解分子轉(zhuǎn)運(yùn)最基本過程
據(jù)介紹，該項(xiàng)成果不僅是針對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究取得的重大突破，同時(shí)為理解其他具有重要生理功能的糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理提供了重要的分子基礎(chǔ)，揭示了人體內(nèi)維持生命的基本物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，對(duì)于人類進(jìn)一步認(rèn)識(shí)生命過程具有重要的指導(dǎo)意義。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院魯白教授介紹，“該項(xiàng)成果的意義主要存在于兩個(gè)方面，首先，從科研的角度說，第一個(gè)揭示了人源轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)，可以幫助人類理解分子轉(zhuǎn)運(yùn)這一生命科學(xué)中最基本的過程。從臨床的角度說，有助于了解幼兒癲癇、癌癥、糖尿病的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)，可以作為藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。”
該成果在《自然》雜志發(fā)表之后，2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主布萊恩·克比爾卡評(píng)價(jià)，“哺乳動(dòng)物的膜蛋白結(jié)構(gòu)研究難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對(duì)細(xì)菌同源蛋白的研究，因此至今已經(jīng)獲得的哺乳動(dòng)物膜蛋白的結(jié)構(gòu)寥寥無幾。但是要針對(duì)人類疾病開發(fā)藥物，獲得人源轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。對(duì)于GLUT1的結(jié)構(gòu)解析本身是極富挑戰(zhàn)、極具風(fēng)險(xiǎn)的工作，因此這是一項(xiàng)偉大的成就。”
美國(guó)科學(xué)院院士、加州大學(xué)洛杉磯分校教授、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究專家羅納德·卡百克評(píng)價(jià)，“學(xué)術(shù)界對(duì)于GLUT1的結(jié)構(gòu)研究已有半個(gè)世紀(jì)之久，而顏寧在世界上第一個(gè)獲得了GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)，從某種程度上說，她戰(zhàn)勝了過去50年從事其結(jié)構(gòu)研究的所有科學(xué)家。這也是至今獲得的第一個(gè)人源轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)，并代表了一項(xiàng)重要的技術(shù)突破。該成果對(duì)于研究癌癥和糖尿病的意義不言而喻！”
美國(guó)科學(xué)院院士、麻省理工學(xué)院教授，GLUT1基因的克隆者哈維·勞迪什評(píng)價(jià)，“這是一項(xiàng)極為重要的成果，終于清晰揭示了自克隆基因起猜測(cè)30年之久的GLUT1的12次跨膜結(jié)構(gòu)以及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理。”
完整理解葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理只差一步
葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1在人體內(nèi)是處于活動(dòng)狀態(tài)的，在發(fā)現(xiàn)了其構(gòu)造之后，進(jìn)一步破解其運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)理就成為下一步研究的方向。
據(jù)顏寧介紹，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1晶體結(jié)構(gòu)運(yùn)轉(zhuǎn)過程中的一個(gè)構(gòu)象，結(jié)合該團(tuán)隊(duì)早在2012年發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的兩個(gè)構(gòu)象，只要再發(fā)現(xiàn)一個(gè)構(gòu)象，就可以相對(duì)完整地理解人體內(nèi)葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)理的整個(gè)過程。
值得一提的是，這項(xiàng)具有里程碑意義的科研成果是由一個(gè)清華大學(xué)的年輕團(tuán)隊(duì)完成的。現(xiàn)年37歲的顏寧是我國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域杰出的青年科學(xué)家，2007年從普林斯頓大學(xué)回到清華醫(yī)學(xué)院擔(dān)任教授至今，以通訊作者身份在《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》三大國(guó)際著名期刊上發(fā)表論文9篇，成果于2009、2012年兩次被美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)選的年度十大科學(xué)進(jìn)展重點(diǎn)引用，并入選2012年中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展。第一作者鄧東博士為80后，他從清華大學(xué)博士畢業(yè)后剛剛開始博士后的研究。三位共同第一作者都是90后，徐超、吳建平目前均為清華大學(xué)博士二年級(jí)學(xué)生，共同第一作者孫鵬程是生命學(xué)院本科生，于大二加入其班主任顏寧實(shí)驗(yàn)室。此外，本科來自清華化學(xué)生物基礎(chǔ)科學(xué)實(shí)驗(yàn)班、現(xiàn)為五年級(jí)博士研究生的閆創(chuàng)業(yè)和本科來自清華數(shù)學(xué)物理基礎(chǔ)科學(xué)班、現(xiàn)為一年級(jí)博士生的胡名旭在這項(xiàng)研究中也作出了重要貢獻(xiàn)。
顏寧科研團(tuán)隊(duì)從2009年開始GLUT1的研究。在5年的攻關(guān)過程中，他們大膽創(chuàng)新，在研究思路和實(shí)驗(yàn)技術(shù)上相繼獲得重要突破，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的最前沿領(lǐng)域確立了中國(guó)的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。