作為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要組成部分，腫瘤免疫治療藥物已在市場(chǎng)嶄露頭角。其中，PD-1抗體2015年在美國(guó)上市至今，市場(chǎng)銷售額迅速放量，今年有望突破10億美元。
多位科學(xué)家、醫(yī)學(xué)界、投行界人士接受中國(guó)證券報(bào)記者采訪時(shí)稱，免疫治療是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)與歐美市場(chǎng)差距最小的前沿領(lǐng)域，因?yàn)槊庖咧委熕幬锱c技術(shù)在專利問(wèn)題上的模糊性，國(guó)內(nèi)企業(yè)快速推出了相應(yīng)的產(chǎn)品與技術(shù)。國(guó)內(nèi)企業(yè)在普通細(xì)胞治療領(lǐng)域積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，較短時(shí)間即可實(shí)現(xiàn)規(guī)模化應(yīng)用。
全球第一大藥物市場(chǎng)
腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的新生物，常表現(xiàn)為局部腫塊。腫瘤細(xì)胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能，生長(zhǎng)旺盛，常呈持續(xù)性不受機(jī)體控制的生長(zhǎng)，最終破壞機(jī)體各器官的正常功能。腫瘤具有隱蔽性強(qiáng)及致死率高等特點(diǎn)。
人口老齡化不斷加劇，這是惡性腫瘤發(fā)病率上升的重要因素；而環(huán)境惡化，尤其是空氣與水源的重度污染等因素，也會(huì)促使腫瘤發(fā)病率進(jìn)一步提高。
抗腫瘤藥物是全球第一大藥物市場(chǎng)。IMS數(shù)據(jù)顯示，2014年全球用于治療腫瘤的藥物開(kāi)銷為1000億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他疾病的用藥開(kāi)銷，預(yù)計(jì)2020年將增長(zhǎng)至1500億美元。2010年-2014年，全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)復(fù)合增長(zhǎng)率為6.5%，以中國(guó)為首的新興市場(chǎng)復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)15.5%；美國(guó)依然是抗腫瘤藥物最大市場(chǎng)，占整個(gè)市場(chǎng)近40%份額。2010年-2014年中國(guó)抗腫瘤藥物市場(chǎng)高速增長(zhǎng)，由430億元增長(zhǎng)至850億元，復(fù)合增長(zhǎng)率為14.6%。
從全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)銷售額的結(jié)構(gòu)看，單克隆抗體和蛋白酶抑制劑類產(chǎn)品主導(dǎo)了抗腫瘤藥物市場(chǎng)，兩者占整個(gè)抗腫瘤藥物市場(chǎng)65%，傳統(tǒng)藥物由于價(jià)格低廉而導(dǎo)致銷售額占比較低。國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥物市場(chǎng)與全球市場(chǎng)相比相對(duì)保守，在海外市場(chǎng)單抗藥物主導(dǎo)整個(gè)市場(chǎng)，而國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還是傳統(tǒng)藥物一統(tǒng)天下，烷化劑類和抗代謝類藥物占比超過(guò)30%。海內(nèi)外市場(chǎng)另外差異是，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)植物藥占比高，達(dá)到19.3%，這也是國(guó)內(nèi)整個(gè)藥物市場(chǎng)特色之一。
腫瘤免疫治療異軍突起
自人類認(rèn)識(shí)腫瘤以來(lái)，先后開(kāi)發(fā)了手術(shù)治療、化療、免疫治療、放療等治療手段。手術(shù)、放療和化療一直是治療腫瘤的三大“主角”。
甲氨蝶呤對(duì)急性淋巴白血病取得優(yōu)良治療效果，第一次從理論上驗(yàn)證了化療的可行性。接下來(lái)化療藥物得到了充分發(fā)展，針對(duì)腫瘤細(xì)胞不同特點(diǎn)而設(shè)計(jì)的化療藥物隊(duì)伍迅速壯大。
化療藥物往往用于惡性腫瘤的一線治療，其最大優(yōu)點(diǎn)是能夠快速抑制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移，在短時(shí)間內(nèi)可將病情控制。由于化療藥物毒性強(qiáng)，對(duì)人體正常細(xì)胞與組織的毒副作用是限制化療藥物進(jìn)一步使用的最大障礙。此外，化療并不能逆轉(zhuǎn)體內(nèi)腫瘤組織，當(dāng)化療停止一段時(shí)間后，腫瘤可能重新復(fù)發(fā)，患者因?yàn)榛煻靖弊饔枚荒苤貜?fù)接受化療。
由于化療技術(shù)面臨著治療指數(shù)低、毒副作用嚴(yán)重等問(wèn)題，尋找具有特異性的腫瘤治療方法便成為科學(xué)家的新課題。“靶向治療”成為新的一招。這類藥物治療指數(shù)高，副作用小，臨床可以使用較高的藥物劑量控制腫瘤生長(zhǎng)，從而達(dá)到更好的抗腫瘤效果。分子靶向藥物的出現(xiàn)為腫瘤個(gè)體化治療提供新思路。
與化療藥物相似，靶向治療藥物也存在明顯的優(yōu)缺點(diǎn)。靶向藥物在確定有效的同時(shí)對(duì)正常組織損害小，這是其最大優(yōu)點(diǎn)；但分子靶向藥物有效性低，藥物耐受性導(dǎo)致長(zhǎng)期治療效果下降，且長(zhǎng)期用藥存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分腫瘤不能通過(guò)靶向藥物得到有效治療。
腫瘤免疫治療是指通過(guò)激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身的免疫機(jī)能，對(duì)腫瘤細(xì)胞和組織進(jìn)行殺滅的療法。與傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療不同，腫瘤免疫治療的直接作用靶標(biāo)不是腫瘤組織，而是人體自身的免疫系統(tǒng)。
人體免疫系統(tǒng)復(fù)雜而精密，眾多免疫細(xì)胞各司其職，通過(guò)不同的機(jī)制保護(hù)機(jī)體健康。腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生是基因突變的結(jié)果，人的免疫細(xì)胞每時(shí)每刻都在清除著這些不正常的細(xì)胞，通常情況下可以把它們扼殺在搖籃里。
主要的免疫細(xì)胞都是由造血干細(xì)胞分化而成，其中淋巴樣干細(xì)胞分化為B細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）等，而髓樣干細(xì)胞則分化為巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞以及紅細(xì)胞等。這些細(xì)胞在血液中循環(huán)，在需要的時(shí)候進(jìn)入組織，通過(guò)各自不同的功能保護(hù)機(jī)體。
免疫治療利用人體自身的免疫功能，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，不會(huì)產(chǎn)生傳統(tǒng)化療及放療的副作用，也不會(huì)產(chǎn)生耐藥性。傳統(tǒng)治療后運(yùn)用細(xì)胞免疫治療可快速恢復(fù)手術(shù)造成的免疫損傷，提高機(jī)體免疫力，提高手術(shù)的成功率，并可清除術(shù)后微小殘余腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤轉(zhuǎn)移。細(xì)胞免疫治療可直接殺死癌細(xì)胞，控制腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移。
上市公司發(fā)力爭(zhēng)奪市場(chǎng)
上市公司在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域已有布局。海欣股份、香雪制藥、中珠控股、康恩貝等公司均與國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)合作，開(kāi)展細(xì)胞免疫治療技術(shù)研發(fā)。國(guó)家衛(wèi)計(jì)委在啟動(dòng)重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)2015年度課題申報(bào)工作的通知中，明確將PD-1、PD-L1和CTLA-4列為腫瘤免疫重要新靶點(diǎn)。
香雪制藥的團(tuán)隊(duì)由美國(guó)腫瘤免疫治療專家Cassian Yee教授和國(guó)家千人計(jì)劃特聘專家李懿博士牽頭，針對(duì)以肺癌、肝癌和黑色素瘤為主的惡性實(shí)體瘤細(xì)胞進(jìn)行高效靶向殺傷，達(dá)到清除腫瘤的目的。
2012年10月，中珠控股控股子公司湖北潛江制藥股份有限公司與美國(guó)TNI生物技術(shù)有限公司簽署合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)胰腺癌的抗癌藥物“中珠1018”的臨床前研究。“中珠1018”本質(zhì)上是一種多肽，能夠識(shí)別并觸發(fā)免疫細(xì)胞表面的受體，從而激活免疫細(xì)胞，解除癌細(xì)胞的免疫抑制效應(yīng)，屬于腫瘤免疫療法中的抗體療法一類。“中珠1018”已在美國(guó)完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正待FDA審批。
海欣股份控股子公司海欣生物技術(shù)與第二軍醫(yī)大學(xué)合作研發(fā)的“抗原致敏的人樹突狀細(xì)胞（APDC）”是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)的、針對(duì)晚期大腸癌的治療性疫苗。其基本原理是從患者自體外周血中分離的單核細(xì)胞，在體外特定條件下誘導(dǎo)成為具有強(qiáng)大抗原提呈功能的樹突狀細(xì)胞（DC），在體外經(jīng)自體腫瘤抗原致敏，再將致敏的DC回輸至患者體內(nèi)，特異性誘導(dǎo)患者體內(nèi)T細(xì)胞并使之活化，從而產(chǎn)生對(duì)癌細(xì)胞的攻擊。
目前國(guó)內(nèi)仍沒(méi)有正式投入臨床應(yīng)用的細(xì)胞免疫治療技術(shù)。海欣股份與第二軍醫(yī)大學(xué)合作研發(fā)的“抗原致敏的人數(shù)突狀細(xì)胞”（APDC）的臨床試驗(yàn)進(jìn)度較為靠前，這是一種針對(duì)晚期大腸癌患者的治療性腫瘤疫苗，該項(xiàng)目于2012年7月獲得了國(guó)家食藥監(jiān)局（CFDA）的III期臨床試驗(yàn)批件，也是目前唯一由CFDA監(jiān)管的免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目。
與美國(guó)相比，國(guó)內(nèi)細(xì)胞免疫治療研究進(jìn)展緩慢。據(jù)悉，美國(guó)現(xiàn)已批準(zhǔn)了兩個(gè)腫瘤免疫治療的產(chǎn)品，包括2010年4月批準(zhǔn)上市的由Dendreon公司研發(fā)的Provenge，用于治療前列腺癌；此外，Bristol-Myers Squibb（百時(shí)美施貴寶）公司在2011年4月上市的針對(duì)“細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4”（CTLA-4）的單克隆抗體Yervoy，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心細(xì)胞治療研究所所長(zhǎng)張明徽認(rèn)為，歐美的細(xì)胞治療公司多重視核心技術(shù)的開(kāi)發(fā)和規(guī)范的臨床研究，而國(guó)內(nèi)的免疫治療行業(yè)多是模仿和跟蹤，缺乏原創(chuàng)的理論和技術(shù)。某些已在美國(guó)經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)淘汰的細(xì)胞治療技術(shù)（如傳統(tǒng)的自體CIK技術(shù)）再在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床研究的價(jià)值不大。只有擁有原創(chuàng)的細(xì)胞治療核心技術(shù)，才能成就中國(guó)的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)。
監(jiān)管政策有待完善
2009年，衛(wèi)生部印發(fā)了《自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）治療技術(shù)管理規(guī)范》，要求自體免疫細(xì)胞技術(shù)臨床應(yīng)用必須在三級(jí)甲等醫(yī)院或省級(jí)及省級(jí)以上專科醫(yī)院進(jìn)行，且對(duì)自體免疫細(xì)胞制劑的制備、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了規(guī)定。
但是在細(xì)胞免疫治療臨床試驗(yàn)申報(bào)過(guò)程中，衛(wèi)計(jì)委和CFDA責(zé)任不明晰，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)遲遲得不到審批。
目前國(guó)內(nèi)按照“第三方醫(yī)療技術(shù)”由衛(wèi)計(jì)委來(lái)監(jiān)管免疫細(xì)胞治療，而美國(guó)則是由FDA按照細(xì)胞類型的差異進(jìn)行審批，寬進(jìn)嚴(yán)出；歐洲是按技術(shù)審批，日本是備案制。細(xì)胞免疫治療技術(shù)復(fù)雜，種類多、差別大，對(duì)監(jiān)管能力提出了挑戰(zhàn)。
業(yè)內(nèi)人士表示，由于種種原因，前沿研究難以及時(shí)進(jìn)入臨床應(yīng)用，而被淘汰的細(xì)胞治療技術(shù)卻在利益驅(qū)動(dòng)下無(wú)序開(kāi)展，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療市場(chǎng)比較混亂。
張明徽指出，免疫細(xì)胞治療是一種復(fù)雜的醫(yī)療技術(shù)，在細(xì)胞提取、擴(kuò)增、回輸?shù)拿恳徊蕉夹枰獓?yán)格的質(zhì)量控制。每位患者的情況不同要采用不同細(xì)胞，不同的輸注劑量和不同的治療方案。如果細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量不能做到很好的質(zhì)控，往往不能取得滿意的效果。免疫細(xì)胞治療的實(shí)施需要研究型醫(yī)生和免疫專家的配合。
此外，價(jià)格高昂也是細(xì)胞免疫治療技術(shù)推廣的一個(gè)重要制約因素。由于細(xì)胞免疫治療是一種個(gè)體化的治療方法，細(xì)胞不能夠大規(guī)模批量化生產(chǎn)，成本較高，價(jià)格昂貴。據(jù)悉，Provenge治療一個(gè)病人開(kāi)支約為9.3萬(wàn)美元。
抗癌藥物發(fā)展“三次革命”
□本報(bào)記者 戴小河
抗癌藥物發(fā)展先后出現(xiàn)三次革命，包括細(xì)胞毒性化療藥物、靶向治療以及免疫療法。免疫療法革命性地改變治療癌癥的理念。
目前臨床上使用最多抗癌化療藥物基本都屬于細(xì)胞毒性化療藥物。化療藥物的基本治療原理是，癌癥細(xì)胞有不斷分裂的特征，只要能殺死快速分裂的細(xì)胞，就可以治療癌癥。常用化療藥物機(jī)制各有不同，但統(tǒng)一作用都是殺死快速分裂的細(xì)胞。
細(xì)胞毒性化療藥物的死穴是，只尋找分裂快的細(xì)胞，不能區(qū)分惡性細(xì)胞還是正常細(xì)胞，在殺死癌細(xì)胞同時(shí)會(huì)殺死大量正常需要分裂的干細(xì)胞。因此，化療藥物使用劑量必須嚴(yán)格控制，太少不能殺死癌細(xì)胞，太多會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。
靶向治療2000年后在臨床上開(kāi)始使用，主要針對(duì)化療藥物治療指數(shù)太低。所謂治療指數(shù)是能產(chǎn)生治療效果需要的劑量和產(chǎn)生不可逆副作用的劑量之間的差異。治療指數(shù)越大，說(shuō)明藥物越特異、越好。靶向治療就是對(duì)癌癥細(xì)胞特異性強(qiáng)的化療藥物，這種藥物只殺死癌癥細(xì)胞，不影響正常細(xì)胞。第一個(gè)真正意義的特異靶向藥物是2001年上市的用于治療BCR-ABL突變慢性白血病的格列衛(wèi)（Gleevec）。這是癌癥藥物的二次革命。這類藥物副作用小，提高了治療指數(shù)。值得注意的是，當(dāng)前的精準(zhǔn)治療的理論基礎(chǔ)正是靶向治療。
相對(duì)于傳統(tǒng)化療或靶向治療，免疫療法的本質(zhì)是針對(duì)免疫細(xì)胞，不是癌癥細(xì)胞，是動(dòng)員患者自身天然的抗癌癥免疫功能。
傳統(tǒng)癌癥治療方法存在三大缺陷。傳統(tǒng)手術(shù)、放化療的目標(biāo)是直接去除或殺死癌細(xì)胞。這種治療方法可能導(dǎo)致患者自身極大傷害，免疫功能也可能受到傷害。同時(shí)，每個(gè)癌細(xì)胞可能都不一樣，多數(shù)抗癌藥，尤其是靶向藥物，只針對(duì)特定類型的癌細(xì)胞有效。此外，癌細(xì)胞會(huì)不斷進(jìn)化，容易出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)率很高。免疫療法靶點(diǎn)是正常免疫細(xì)胞，是激活人體自身免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)付癌癥細(xì)胞。在理論上免疫療法能避免上述缺陷。